Neue Prüfmethode für pharmazeutische Verpackungen erhält USP-Zulassung

Aug 07, 2023

Dwain L. Sparks | 19. November 2020

Der Verpackungs- und Vertriebsexpertenausschuss der United States Pharmacopeia hat kürzlich das Allgemeine Kapitel <671> „Containers-Performance Testing“ (Ref. 1) überarbeitet, um eine alternative Methode zur Bestimmung der Wasserdampfübertragungsrate (WVTR) von Einzel- und Einheitsdosisbehältern hinzuzufügen Verschlusssysteme wie Blister. Diese alternative Methode – die Verwendung von Wasser anstelle von Trockenmittel – wurde von einem führenden Labor für Verpackungsentwicklung durch einen strengen Vergleich mit der unangefochtenen Trockenmittelmethode, die seit den 1970er Jahren der Standard ist, überprüft.

Die Wissenschaft dieser gravimetrischen Methode ist nicht komplex – sollte aber nicht zu stark vereinfacht werden. Die alternative Methode nutzt die gleiche Wissenschaft und basiert auf den Dampfdruckunterschieden, die durch kontrollierte Luftfeuchtigkeit in einer durchlässigen Folie, beispielsweise einer Blasenhöhle, entstehen. Relative Luftfeuchtigkeit (RH) und Dampfdruck werden verwendet, um die Umgebungsbedingungen in der Kammer und den Luftraum in den Testbehältern (Blistern) auszudrücken.

Die WVTR kann anhand der Gewichtszunahme des Trockenmittels – oder des Gewichtsverlusts an Wasser – für ein Behälterverschlusssystem gemessen werden, das in einer Umgebung mit konstanter Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit gehalten wird. Mit Wasser gefüllte Testbehälter sorgen für eine konstante Dampfdruckdifferenz an den Wänden des Testbehälters und bieten so Verbesserungen bei der WVTR-Prüfung im Vergleich zu mit Trockenmittel gefüllten Behältern, bei denen der Dampfdruck im Inneren möglicherweise weder bei 0 % relativer Luftfeuchtigkeit beginnt noch dort bleibt.

Außerdem werden durch die Verwendung von mit Wasser gefüllten Behältern viele der Herausforderungen gemindert, die mit der Vorbereitung und Handhabung von Trockenmitteln und mit Trockenmittel gefüllten Behältern verbunden sind.

Bei der traditionellen Trockenmittelmethode beginnt der Unterschied in der relativen Luftfeuchtigkeit (RH) oder dem Dampfdruck bei 75 %, indem die Blasenhohlräume der Proben mit Trockenmittel beladen werden, wodurch eine relative Luftfeuchtigkeit nahe 0 % entsteht, und die Proben in einer Klimakammer gelagert werden, die auf 75 °C gehalten wird % (siehe Abbildung 1 unten).

Abbildung 1: Vergleich des Dampfdrucks zwischen Trockenmittel- und Wassertestmethoden.

Umgekehrt wird der gleiche, aber konstante Dampfdruckunterschied von 75 % erzeugt, wenn die Blasenhohlräume der Proben mit Wasser beladen und die Proben in einer Klimakammer gelagert werden, die auf 25 % gehalten wird. Bei beiden Methoden führt die Dampfdruckdifferenz dazu, dass Wasserdampf nach Erreichen des stationären Zustands mit konstanter Geschwindigkeit durch den Film wandert (durchgelassen wird). Dies führt zu einer messbaren Gewichtsveränderung der Probe. Bei mit Trockenmittel gefüllten Blasen kommt es zu einer Gewichtszunahme; Bei wassergefüllten Blasen kommt es zu Gewichtsverlust.

Bei Hochbarriere-Blistern wurden mit beiden Methoden über den von der USP vorgeschriebenen Studienzeitraum von 29 bis 35 Tagen gleichwertige Ergebnisse erzielt. Aufgrund der schnellen Erschöpfung der Trockenmittelkapazität von Blisterpackungen mit niedriger Barriere schreibt die USP-Trockenmittelmethode jedoch eine einmalige Gewichtsbestimmung nach siebentägiger Lagerung vor. Diese Linie durch den Ursprung (anfängliches Probengewicht) ermöglicht es nicht, eine aussagekräftige Steigung zu bestimmen: die Permeationsrate.

Für die Wassermethode sind mehrfache Gewichtsbestimmungen für Blister mit niedriger Barriere möglich, da eine ausreichende Beladung mit Wasser möglich ist, die eine konstante Dampfdruckdifferenz länger als sieben Tage aufrechterhält. Dies ermöglicht eine ausreichende Anzahl von Stichprobengewichten für eine aussagekräftige lineare Regressionsanalyse. Es wurde nachgewiesen, dass die vorgeschriebene Trockenmittelmethode für Blister mit niedriger Barriere, die bei 25 °C gegenüber 45 °C durchgeführt wird, die Permeationsrate und die Erschöpfung des Trockenmittels reduziert und dadurch mehr als eine Messung und eine lineare Regressionsanalyse ermöglicht.

Die Verwendung von Trockenmitteln kann jedoch problematisch sein, da eine unzureichende Menge Trockenmittel oder ein unvollständig getrocknetes Trockenmittel während der Studie zu Schwankungen der Dampfdruckunterschiede zwischen der Innenseite und der Außenseite des Behälters führen kann. Diese potenzielle Variabilität der Dampfdruckdifferenz kann die Variabilität bei WVTR-Bestimmungen sowohl verzerren als auch erhöhen.

Gemäß den traditionellen WVTR-Methoden, die im Kapitel <671> Leistungstests von Behältern beschrieben werden, müssen Testbehälter mit ausreichend wasserfreiem Trockenmittel gefüllt werden, um während der Studie eine relative Luftfeuchtigkeit im Inneren von nahezu 0 % aufrechtzuerhalten. Mit Trockenmittel gefüllte Testbehälter werden in einer Klimakammer aufbewahrt und im Laufe der Zeit werden Gewichtsbestimmungen durchgeführt.

Unter konstanten Umgebungsbedingungen erreichen Behälterwände aus Kunststoff [wie Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylenterephthalat-Gly (PETG) und Polychlortrifluorethylen (PCTFE)] nach einer Vorkonditionierung einen stabilen Wasserkonzentrationszustand Zeitraum. Die relative Luftfeuchtigkeit im Inneren bleibt während des Tests konstant, wenn ausreichend wasserfreies Trockenmittel vorhanden ist. Die Gewichtszunahme des Trockenmittels wird in diesem stationären Zustand bestimmt und in eine Permeationsrate für das Verschlusssystem des Testbehälters übersetzt.

Um zuverlässige WVTR-Bestimmungen zu erhalten, muss die Dampfdruckdifferenz innerhalb und außerhalb des Testbehälters während der gesamten Studie konstant bleiben. Ergebnisse aus mit Trockenmittel gefüllten Testbehältern berücksichtigen nicht die potenzielle Variabilität, die entsteht, wenn die interne relative Luftfeuchtigkeit der Testbehälter während der Studie weder bei 0 % beginnt noch bei 0 % bleibt.

Im USP General Chapter <1671> (Ref. 2) heißt es: „Trockenmittelmethoden sind darauf ausgelegt, die interne relative Luftfeuchtigkeit während der gesamten Studie unter 10 % zu halten.“ Dieser interne RH-Bereich (0 % bis 10 %) führt jedoch zu Schwankungen der internen RH; daher Variabilität in den Ergebnissen. Im Gegensatz dazu hält ein mit Wasser gefüllter Testbehälter vom Beginn bis zum Ende der WVTR-Studie eine konstante relative Luftfeuchtigkeit (100 %) aufrecht, wodurch die potenzielle Variabilität der Ergebnisse verringert wird, auch wenn eine ungenaue WVTR-Bestimmung das Endergebnis sein kann.

Um den Herausforderungen zu begegnen, die mit der Verwendung von mit Trockenmittel gefüllten Testbehältern einhergehen, kann man die Methode mit wassergefüllten Behältern als alternativen Ansatz zur Bestimmung der WVTR von Behälterverschlusssystemen für feste orale Arzneimittel verwenden. Mit Trockenmittel gefüllte Testbehälter, die in einer Kammer mit 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert werden, erreichen einen Dampfdruckunterschied von 65 % bis 75 %, wenn die durch das Trockenmittel erzeugte innere relative Luftfeuchtigkeit zwischen 0 % und 10 % liegt. Andererseits erreichen und halten wassergefüllte Testbehälter, die in einer Klimakammer bei 40 °C/25 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert werden, eine konstante Dampfdruckdifferenz von 75 %.

In der Praxis können durch die Implementierung von WVTR-Tests unter Verwendung von Wasser als Testmedium für Blasenproben mehrere Vorteile erzielt werden.

Bei Wasser führt die Variabilität der Füllmenge nicht zu einer Variabilität der inneren relativen Luftfeuchtigkeit, und es wurden keine Wechselwirkungen mit den Behälterwänden üblicher Verpackungsmaterialien (PE, PVC, PP und PETG) beobachtet. Die durch Wasser gewährleistete Stabilität der inneren relativen Luftfeuchtigkeit ermöglicht das Aufbewahren der Proben oder deren Wiederverwendung zu einem späteren Zeitpunkt oder in mehreren Studien (z. B. unter unterschiedlichen Lagerungsbedingungen mit denselben Proben). Zusätzliche Messungen oder Erweiterungen von Studien sind möglich, ohne dass eine Erschöpfung des Wassers befürchtet werden muss.

Die Ungewissheit darüber, ob ein ausreichendes Trockenmittel vorhanden ist, das eine innere relative Luftfeuchtigkeit nahe 0 % aufrechterhält (in einer Kammer mit 75 % relativer Luftfeuchtigkeit), wird beseitigt, indem mit Wasser eine konstante innere relative Luftfeuchtigkeit von 100 % erzeugt wird (in einer Kammer mit 25 % relativer Luftfeuchtigkeit).

Typischerweise stehen diejenigen, die Proben für WVTR-Tests vorbereiten, dem Füllen von Blistern mit Wasser skeptisch gegenüber. Das Befüllen mit Trockenmittel ist jedoch nicht ohne Herausforderungen, einschließlich der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Trockenversorgung. physische Beschädigung des Foliendeckels durch das Trockenmittel; die Notwendigkeit eines Ofens zum Trocknen des Trockenmittels (z. B. Molekularsiebe) bei bis zu 250 °C; und mögliche Einwirkung von Feuchtigkeit auf das Trockenmittel während des Befüllens und der Handhabung vor dem Test. Diese Herausforderungen werden durch die Methode mit wassergefüllten Behältern beseitigt.

Dazu gehört der Wegfall besonderer Handhabungsanforderungen, um mit Trockenmittel gefüllte Blisterproben vor übermäßiger Feuchtigkeitseinwirkung vor dem Test zu schützen.

Außerdem können mit wässrigem Farbstoff gefüllte Proben für die Dichtheitsprüfung vor oder nach der WVTR-Prüfung verwendet werden. Die Verwendung von Farbstoff verbessert die visuelle Erkennung grober Lecks während der Studie.

Die Probenvorbereitungstechniken zum Füllen von Blistern mit Wasser sind einfach. Die beste Vorgehensweise zur Abgabe von Wasser in die Hohlräume der Verpackungslinie wurde mit einer manuellen, mit Wasser gefüllten Spritze entwickelt, die die Abgabe einiger Tropfen Wasser in jeden Hohlraum ermöglicht, ohne dass es zu Dichtungsproblemen kommt. Die Oberflächenspannung des Wassers verhindert ein Verschütten und Spritzen bei Leitungsvibrationen.

Ein bis 10 Tropfen Wasser reichen für alle Blasenarten bei 40 °C/25 % r.F. aus. Zur Bestimmung der WVTR von Behälterverschlusssystemen mit mehreren Einheiten wird mit einem Füllvolumen von 10 % Wasser während einer oder mehrerer Studien eine relative Luftfeuchtigkeit von 100 % erzeugt und aufrechterhalten.

Mit Wasser gefüllte Testbehälter, die in einer Klimakammer bei 40 °C und 25 % relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gelagert werden, halten konstante Dampfdruckunterschiede von 75 % aufrecht. Mit Trockenmittel gefüllte Testbehälter, die in einer Klimakammer bei 40 °C/75 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert werden, halten möglicherweise keine konstanten Dampfdruckunterschiede von 75 % aufrecht. Um während der gesamten Studie konstante Dampfdruckunterschiede von 75 % aufrechtzuerhalten, muss die Wasseraktivität (aw) des Trockenmittels sehr nahe bei Null bleiben. Die Vorteile der Verwendung von Wasser anstelle von Trockenmittel sind zahlreich. Nehmen Sie noch heute die Änderung vor.

Ein zusätzlicher Hinweis: Die Vorteile der Verwendung von Wasser anstelle von Trockenmittel waren bei mehrteiligen Behälterverschlusssystemen nicht so bedeutend wie bei einteiligen Blisterbehälterverschlusssystemen, wobei der bedeutendste Vorteil in der Eliminierung von Trockenmittel (z. B. Faktoren, die damit verbunden sind) besteht erhöhte Kosten und Zeit). Eine alternative Methode für flüssigkeitsgefüllte Behälterverschlusssysteme, die im Testlabor eines Geschäftspartners entwickelt wurde, wurde dem USP-Expertenausschuss vorgelegt. Desmond Hunt, Ph.D., der leitende wissenschaftliche Verbindungsmann der USP, antwortete und erklärte, dass der Vorschlag als Ergänzung zu USP <671> im Ausschusszyklus 2020–2025 geprüft werden soll.

Für Kommentare, Zusammenarbeit und Fragen wenden Sie sich bitte per E-Mail an Dwain L. Sparks unter [email protected].

United States Pharmacopeia und National Formulary (USP 43-NF 38). Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2020 https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-99FB391E-ADC7-4247-B254-094C4DC7486C_3_en-US?source=TOC#C671S6. Abgerufen am 11. Oktober 2020 (Abonnement erforderlich).

United States Pharmacopeia und National Formulary (USP 43-NF 38). Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2020 https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-52690118-4600-4C92-B755-8E9CFFAE5B46_2_en-US?source=Search%20Results&highlight=1671. Abgerufen am 11. Oktober 2020 (Abonnement erforderlich).

*Hinweis: Veröffentlichte Änderungen an den USP-Generalkapiteln <671> und <1671> treten am 1. Dezember 2020 in Kraft.

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